Coronaforschung an Speicherringen
Virusproteine im Röntgenblick
Forscher messen Biomoleküle an DESYs Röntgenlichtquelle PETRA III. Bild: DESY / Heiner Müller-Elsner
Die Erforschung des neuartigen Coronavirus spielt sich nicht nur in Medizin- und Biochemie-Labors ab. Auch Teilchenbeschleuniger tragen dazu bei, SARS-CoV-2 zu entschlüsseln und vielversprechende Kandidaten für wirksame Medikamente zu finden.
Pro Tag werden 460 Proben an der Beamline P11 in einer der Experimentierhallen von PETRA III im Röntgenstrahl gemessen. Bild: Frank Grotelüschen
Alke Meents zeigt auf einen orangefarbenen Roboterarm. „Der kann alle drei Minuten automatisch eine Probe aus einem Kühlgefäß nehmen und in eine Messapparatur setzen“, erklärt der Forscher vom Deutschen Elektronen-Synchrotron DESY in Hamburg. „Dort wird die Probe dann mit der extrem intensiven Röntgenstrahlung aus unserem PETRA III-Speicherring beleuchtet.“ Als Resultat erhalten die Fachleute ein präzises Bild darüber, wie im Detail die Atome in der Probe angeordnet sind. Von der Kristallstrukturanalyse, so heißt das Verfahren, profitieren die unterschiedlichsten Disziplinen – von Chemie und Biologie über Festkörper- und Geophysik bis zur Materialforschung. Derzeit spielt die Methode eine besondere Rolle: Mit ihrer Hilfe gelingt es bei DESY und am Helmholtz-Zentrum Berlin (HZB), dem Innenleben des neuartigen Coronavirus auf die Schliche zu kommen und aussichtsreiche Kandidaten für ein Medikament aufzuspüren.
Ein wichtiger Angriffspunkt ist die sogenannte Hauptprotease von SARS-CoV-2. Dieses Protein spielt bei der Vermehrung des Virus im menschlichen Körper eine zentrale Rolle. „Gelänge es, dieses Enzym mit einem Wirkstoff zu blockieren, wäre das Virus mattgesetzt“, sagt Meents. Sowohl bei DESY als auch am HZB fahnden Wissenschaftler nach Medikamenten, die so gut in das aktive Zentrum des Virus-Enzyms passen, dass sie es regelrecht verkleben und damit inaktiv machen.
Schematische Darstellung der Coronavirus-Protease. Das kleine Molekül in gelb bindet an das aktive Zentrum der Protease und könnte als Blaupause für einen Hemmstoff dienen. Bild: HZB / Helena Tabermann
Wichtiges Schlüsselprotein enträtselt
Die Voraussetzung dafür wurde im Februar am HZB geschaffen, am Speicherring BESSY II in Berlin. „Damals konnte hier ein Team um Rolf Hilgenfeld von der Universität Lübeck die genaue Struktur der Hauptprotease ermitteln“, erzählt HZB-Forscher Manfred Weiss. „Dazu mussten sie das Protein zunächst zu winzigen Kristallen züchten.“ Diese Kristalle ließen sich dann mit dem gebündelten, hochintensiven Röntgenstrahl analysieren, den die nahezu lichtschnellen Elektronen im BESSY II-Beschleuniger erzeugen, wenn sie durch Spezialmagneten gelenkt werden. Damit war die präzise Gestalt des Schlüsselenzyms bekannt – bis aufs Atom genau.
Anschließend konnte in Hamburg und Berlin die Suche nach potenziellen Wirkstoffen starten. Dabei setzen die Fachleute auf unterschiedliche, sich ergänzende Strategien: Bei DESY in Hamburg versucht das Team um Alke Meents herauszufinden, ob die Hauptprotease zufällig auf einen bereits bekannten Wirkstoff reagiert. „Dazu kristallisieren wir das Corona-Protein zusammen mit dem jeweiligen Wirkstoff und können mithilfe des Röntgenstrahls erkennen, ob der Wirkstoff ans Protein bindet“, erklärt Meents. Am HZB in Berlin konzentrieren sich Manfred Weiss und seine Kollegen auf die Tauglichkeit relativ kleiner Moleküle, die bislang noch nicht als Medikament etabliert sind. „Ausgehend von den Ergebnissen der Kristallstrukturanalyse können wir per Computer schauen, ob sich ähnliche Moleküle designen lassen, die noch besser geeignet sind“, beschreibt Weiss.
Lockdown auch bei Speicherringen
Besonders waren allerdings Bedingungen, unter denen die Experimente stattfanden: „Im März mussten wir wegen des Corona-Shutdowns den Betrieb unseres Beschleunigers eigentlich komplett einstellen“, berichtet HZB-Nutzerkoordinatorin Astrid Brandt. „Doch für die Corona-Forschung beließen wir ihn in einem Standby-Modus, sodass wir ihn in 24 Stunden wieder hochfahren konnten.“ Ein spezielles Fast-Track-Verfahren ermöglichte in Berlin wie in Hamburg einen unbürokratischen Zugang: Vom Antrag der Forschungsteams bis zum Beginn der Messungen vergingen nur wenige Tage.
Für andere, nicht mit der Coronaforschung befasste Teams war der Beschleuniger- Shutdown in Hamburg und Berlin natürlich ein Verlust – alles in allem konnten einige hundert Fachleute ihre Experimente nicht durchführen. Aber: „Sämtliche Messzeiten, die wir absagen mussten, werden nachgeholt“, versichert Antje Vollmer, Leiterin der Nutzer-Koordination am HZB. „Und für besonders drängende Projekte werden wir auch künftig einen besonders schnellen Zugang gewähren.“
Allmählich nehmen beide Röntgenquellen ihren Betrieb wieder auf, wenn auch mit Einschränkungen: Bis auf wenige Ausnahmen reisen die Nutzer noch nicht zu den Anlagen, können aber ihre Proben nach Hamburg oder Berlin schicken, wo das Stammpersonal die Experimente ausführt. Aber: Trotz der Einschränkungen birgt die Krise auch Chancen. „Corona wird vieles in unserem Zentrum nachhaltig verändern“, meint DESY-Chef Helmut Dosch. „Wir überlegen, wie wir den Nutzerbetrieb grundsätzlich anders organisieren.“
Das Helmholtz-Zentrum Berlin betreibt den Elektronenspeicherring BESSY II. Er erzeugt helle Röntgenblitze, mit denen sich Prozesse in Materialien analysieren lassen.Bild: HZB / Volker Mai
Die Lehren von Corona
Denkbar ist etwa, in Zukunft noch mehr Experimente ferngesteuert zu fahren. Die Vision: Die Nutzer schicken ihre Proben zum Beschleuniger und bedienen den Versuch anschließend vom Heimatbüro aus – ähnlich wie ein Chirurg, der via Internet mit einem OP-Roboter hantiert. „Vielleicht wird es sogar möglich sein, mithilfe von künstlicher Intelligenz den Beschleuniger von der Ferne aus einzustellen und auf die jeweiligen Anforderungen zu optimieren“, sagt Dosch. „Wir sind da in einer sehr intensiven Diskussion.“
Und die Suche nach neuen Corona-Wirkstoffen? Die Experimente an den Röntgenringen in Berlin und Hamburg zeigen erste vielversprechende Resultate. „Wir haben vier bis fünf Kandidaten gefunden, die an das Corona-Enzym andocken“, sagt Manfred Weiss vom HZB. „Jetzt suchen wir nach verwandten Substanzen, die noch ein bisschen fester daran binden.“ Und bei DESY ist es gelungen, innerhalb kürzester Zeit 7.700 Proteinkristalle zu vermessen – eine regelrechte Fließbandarbeit. „Dabei haben wir mehr als vierzig Stoffe gefunden, die an die Hauptprotease binden. Unter ihnen befinden sich zwei besonders aussichtsreiche und durchaus überraschende Kandidaten“, freut sich Alke Meents. Kandidaten, die nun in diversen Labortests zeigen sollen, ob sie die Vermehrung des Virus tatsächlich stoppen und so das Corona-Protein außer Gefecht setzen können.
Teilchenbeschleuniger: Moderne Großgeräte für die Forschung
Mit Teilchenbeschleunigern entschlüsseln Wissenschaftler den Aufbau unterschiedlichster Materialien. Dazu verwenden sie auch Synchrotrone: ringförmige Anlagen, in denen geladene Elementarteilchen extrem beschleunigt werden und dadurch hohe kinetische Energien erhalten. Auf dem Weg durch den Ring geben die Elektronen Strahlung ab, die Wissenschaftler gezielt nutzen – etwa, um Angriffspunkte von Proteinen aufzudecken und diese für die Wirkstoffsuche zu nutzen.
Das Helmholtz-Zentrum Berlin betreibt den Elektronenspeicherring BESSY II, der mit seinem Schwerpunkt auf der weichen Röntgenstrahlung einzigartig in Deutschland ist. Die Anlage ist komplementär zu dem Speicherring PETRA III am DESY in Hamburg, das auch das harte Röntgenspektrum bedient und zu den hellsten Speicherring-Röntgenstrahlungsquellen der Welt zählt.
Auch die Beschleunigeranlage am GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung in Darmstadt trägt zur Bewältigung der Corona-Pandemie bei. Die GSI-Forscher nutzen hochenergetische Schwerionen statt Gammastrahlen, um die Viren abzutöten. Im Vergleich zu herkömmlichen Methoden bleibt dabei die Virushülle weitgehend intakt. Die abgetöteten Viren werden anschließend für die Entwicklung von neuen Impfstoffen getestet.
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