Kampf gegen das Vergessen

Fest steht: An Alzheimer erkranken vor allem ältere Menschen jenseits des 65. Lebensjahres. Im Krankheitsverlauf wird das Gehirn immer weiter zerstört. Mediziner unterscheiden zwischen zwei Formen von Alzheimer. Sehr selten ist die hochaggressive familiäre Form, die durch bisher drei bekannte Gendefekte ausgelöst wird. Wesentlich häufiger tritt die sogenannte sporadische Form auf. In beiden Fällen gibt es zwei auffällige Pathologien im Gehirn der Patienten: Erstens haben sie alle Ansammlungen von Proteinen, sogenannte Plaques. Der wichtigste Bestandteil dieser Klumpen ist ein Proteinbruchstück mit dem Namen Amyloid-beta; es steht im Verdacht, umliegende Nervenzellen zu töten. Die zweite auffällige Gemeinsamkeit: Im Innern ihrer Gehirnzellen lagern sich veränderte Formen von sogenannten Tau-Proteinen in Form von Fasern ab, den Tau-Fibrillen. Dadurch verlieren die Zellen ihre Form und ihre Funktion und zerfallen. Wie die Phänomene zusammenhängen und was letztendlich die Ursache für den Ausbruch von Alzheimer ist, darüber gibt es zwar zahlreiche Hypothesen, aber belegbar sind sie bislang oft nicht.

Jeder Mensch bildet Amyloid-beta – nur kann er es in jungen Jahren besser abbauen. Mit zunehmendem Alter nimmt die Konzentration dieser Proteinbruchstücke zu und damit auch die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung. Was die Wissenschaftler kennen, sind die Faktoren, die das Risiko einer Erkrankung reduzieren. "Was den Organismus gesund hält, hält auch das Gehirn gesund" – auf diese vereinfachte Formel bringt es Thomas Willnow vom Berliner Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC). Er leitet dort ein Team, das sich mit molekularer Herz-Kreislauf-Forschung beschäftigt. Die Verbindung dieses Themenfelds zu Alzheimer ist enger, als es auf den ersten Blick scheint: "Krankheiten wie starkes  Übergewicht oder Diabetes bringen nicht nur Komplikationen für das Herz-Kreislauf-System mit sich", sagt Willnow, „sondern sie sind auch einer der wesentlichen Risikofaktoren für neurodegenerative Erkrankungen." Nach einer Studie haben Diabetespatienten ein dreifach erhöhtes Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Und: Erhöhte Cholesterinwerte schädigen nicht nur das Herz, sondern auch das Gehirn. Diese auffälligen Zusammenhänge haben Thomas Willnow schon zu Beginn seiner Forscherkarriere fasziniert – inzwischen hat er ihnen auf molekularer Ebene genauer nachgespürt.

"Wenn man bei Alzheimer die Hälfte der Nervenzellen verliert, kann derjenige damit besser umgehen, der die andere Hälfte gut trainiert hat."

Als zentral hat sich ein Protein herausgestellt, das im Stoffwechsel als Transporter fungiert und unter anderem Cholesterin und andere Lipide von Zelle zu Zelle transportiert. Es heißt Apolipoprotein E, kurz ApoE. Jeder Mensch verfügt über dieses ApoE, und es tritt in einer von drei Varianten auf, die sich jeweils nur durch einen einzigen Aminosäurebaustein unterscheiden: ApoE-3 ist die häufige, "normale" Variante des Transporters, aber bei etwa 15 Prozent der Menschen tritt die Form ApoE-4 auf – trotz dieses vergleichsweise kleinen Anteils stellen sie unter den Alzheimerpatienten etwa 40 Prozent. Die ApoE-Proteine können Amyloid binden, also jenes Protein, das als Verursacher von Alzheimer gilt. Kann ApoE-3 das Amyloid wirksamer binden als ApoE-4 oder hat ApoE-3 eine Schutzfunktion im Cholesterin-stoffwechsel des Gehirns, welche ApoE-4 nicht hat? Dies sind derzeit einige der zentralen Fragen in der Alzheimerforschung.

Eins steht für Thomas Willnow aber schon jetzt fest: Jeder kann präventiv gegen Alzheimer tätig werden, denn neben den genetischen Ursachen hat die Krankheit eben auch Wurzeln im menschlichen Verhalten. Willnow rät dazu, erstens das Gedächtnis zu trainieren: "Wenn man bei Alzheimer die Hälfte der Nervenzellen verliert, kann derjenige damit besser umgehen, der die andere Hälfte gut trainiert hat", sagt er. Zweitens rät er dazu, gesund zu leben, also Risikofaktoren wie Übergewicht zu vermeiden. 

An einer anderen Stelle in der Alzheimerentstehung setzt Dieter Willbold an, der am Forschungszentrum Jülich und an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf forscht. Er ist Experte für Strukturbiologie und beschäftigt sich mit sogenannten Prionen. Der Begriff leitet sich ab von „protein“ und „infection“ und geht zurück auf Stanley Prusiner, der für die Entdeckung der Prionen 1997 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde. Im Grunde geht es darum, dass manche Proteine keine definierte dreidimensionale Struktur haben – eines dieser Proteine ist wiederum das Amyloid. "Besonders Proteine ohne feste Struktur können sich offensichtlich zusammenschließen und bilden Aggregate", sagt Dieter Willbold. "Die Aggregate, die auch Oligomere genannt werden, können eine Funktion hinzugewinnen, die toxisch ist. Für viele Protein-Aggregate ist außerdem beschrieben, dass sie sich auch vermehren können: Wenn ein fehlgefaltetes Protein auf ein ‚normal‘ gefaltetes und ungefährliches Protein trifft, kann es sich dieses einverleiben." So vermehren sich Prionen.

"... mit einer Kombination aus medikamentösen Therapien und einer verbesserten Lebensführung können wir die Demenz wohl immer weiter hinausschieben."

Seine Hypothese für die Entstehung von Alzheimer knüpft daran an: Je höher im Körper die Konzentration von noch normal gefaltetem Amyloid ist, desto größer wird die Wahrscheinlichkeit dafür, dass sich gefährliche Aggregate bilden – und sobald das passiert ist, lässt sich die Prionenvermehrung nicht mehr stoppen. Irgendwann sind dann die Schäden im Gehirn so groß, dass sich die Krankheit manifestiert. Zumindest bislang ist das so. An dieser Stelle will Dieter Willbold mit einem Wirkstoff ansetzen, für den Ende März die erste Phase der klinischen Tests abgeschlossen wurde. PRI-002 heißt die Substanz, die im Labor und an Mäusen bereits gezeigt hat, dass sie die gefährlichen Prionen auflösen kann. Die Priavoid GmbH, eine Ausgründung aus der Universität Düsseldorf und dem Forschungszentrum Jülich, treibt die Studien jetzt weiter voran. Weil der Wirkstoff an einer ganz anderen Stelle im Krankheitsverlauf ansetzt als jene Medikamente, deren klinische Studien bislang gescheitert sind, ist Dieter Willbold optimistisch: Wenn sich seine Hypothese bestätigt und tatsächlich die Amyloid-beta-Prionen die Ursache für Alzheimer sind, dann wird sein Wirkstoff funktionieren, davon ist er fest überzeugt: "Wir bezeichnen ihn als Antiprionikum, analog zum Antibiotikum", sagt Willbold.

Und es gibt weitere Forschungsansätze. Anja Schneider vom DZNE in Bonn will Biomarker im Blut finden, mit denen sich neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer sehr früh erkennen lassen. Schon heute lassen sich durch Methoden wie etwa das sogenannte Amyloid-PET die gefährlichen Amyloid-Plaques im Gehirn in einem frühen Stadium nachweisen – dafür müssen die Patienten allerdings eine radioaktive Substanz gespritzt bekommen. „Für ein Massenscreening taugen diese bisherigen Früherkennungsmethoden deshalb nicht“, sagt Anja Schneider. Ihr Ansatzpunkt sind sogenannte extrazelluläre Vesikel: Das sind Transporter, die Proteine von einer Nervenzelle auf die nächste übertragen – im Fall von Alzheimer und auch Parkinson wird dadurch möglicherweise die Krankheit weiterverbreitet.

Anja Schneider führt derzeit zudem eine klinische Studie durch, in der es um das Medikament Vorinostat geht: Das ist in Kanada für die Behandlung von Krebs zugelassen, hat aber in der dafür verwendeten Dosierung schwere Nebenwirkungen, die von akuter Übelkeit bis zur Bildung von Blutgerinnseln reichen können. Der gleiche Wirkstoff konnte bei Alzheimerstudien bei Mäusen Lernen und Gedächtnis verbessern und pathologische Veränderungen hemmen, wie André Fischer vom DZNE Göttingen herausgefunden hat. Deshalb führt Schneider derzeit eine Studie durch, um zu klären, wie groß die Dosis sein muss, damit das Medikament Alzheimerpatienten hilft und zugleich möglichst wenige Nebenwirkungen hat.

Thomas Willnow, der Forscher des Berliner Max-Delbrück-Centrums, seufzt, wenn man ihn nach dem Stand der Alzheimerforschung fragt. Weit mehr als ein Jahrzehnt arbeiten Wissenschaftler auf aller Welt fieberhaft daran, "aber Tatsache ist, dass wir Alzheimer immer noch nicht heilen können. Insofern ist es sinnlos, zu fragen, ob das Glas halb voll oder halb leer ist." Seine Zwischenbilanz indes fällt positiv aus: Die Forschung wisse heute schon so viel über die Abläufe auf molekularer Basis, dass sie die Krankheit von verschiedener Seite aus quasi umzingeln könne. "Meiner Meinung nach wird es am Ende keine Zauberpille geben, die Alzheimer heilt, schließlich ist es letztlich ein Alterungsprozess des Gehirns", sagt er, "aber mit einer Kombination aus medikamentösen Therapien und einer verbesserten Lebensführung können wir die Demenz wohl immer weiter rausschieben."

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